Използването на антиинфекциозни химиотерапевтични лекарства при пациенти с бъбречна и чернодробна недостатъчност

В случай на нарушена чернодробна функция - основният метаболизиращ орган - инактивирането на някои антибиотици (макролиди, линкозамиди, тетрациклини и др.) Може да бъде значително забавено, което е придружено от повишаване на концентрацията на лекарствата в кръвния серум и повишен риск от токсичните им ефекти. Освен това, в условията на чернодробна недостатъчност, самият черен дроб е изложен на риск от нежелани ефекти на такива AMP, което води до допълнителна дисфункция на хепатоцитите и представлява заплаха за развитието на чернодробна кома. Следователно, с клинични и лабораторни признаци на чернодробна недостатъчност (повишени нива на билирубин, активност на трансаминазите, промени в холестерола, метаболизъм на протеини) за AMPs, метаболизирани в черния дроб, трябва да се осигури намаляване на дозата. Няма обаче единни препоръки за корекция на режима на дозиране и ясни критерии, които определят степента на намаляване на дозата в зависимост от тежестта на проявите на чернодробна недостатъчност. Във всеки конкретен случай трябва да се сравняват рисковете и ползите от предвидената употреба на AMP.

Забавената екскреция на AMP и техните метаболити при бъбречна недостатъчност увеличава риска от токсичните им ефекти както върху отделните системи, така и върху организма като цяло. Най-често се засягат централната нервна система, хемопоетичната и сърдечно-съдовата системи. Екскрецията на AMP и техните метаболити с урината зависи от състоянието на гломерулна филтрация, тубулна секреция и реабсорбция. При бъбречна недостатъчност полуживотът на много AMP може да бъде удължен няколко пъти. Ето защо, преди да се предписват лекарства, които се екскретират активно с урината (аминогликозиди, β-лактами и др.), Е необходимо да се определи креатининовият клирънс и ако той намалее, или да се намали дневната доза антибиотици, или да се увеличат интервалите между отделните инжекции. Това е особено вярно при тежка бъбречна недостатъчност с дехидратация, когато дори първата доза трябва да бъде намалена. В някои случаи, ако има силен оток, може да се наложи обичайната (или дори донякъде надценена) начална доза, която ще позволи да се преодолее прекомерното разпределение на лекарството в телесните течности и да се постигне желаната концентрация (бактерицидна или бактериостатична) в кръвта и тъканите..

Таблицата показва дозите на АМФ в зависимост от тежестта на бъбречната недостатъчност. Някои лекарства не са включени в таблицата, а описание на метода на дозиране е дадено в информацията на съответния AMP.

Таблица. Дозиране на антиинфекциозни лекарства при пациенти с бъбречна и чернодробна недостатъчност
НаркотикПромяна на дозата за креатининов клирънс *Трябва да промените дозата в случай на чернодробна недостатъчност **
> 50 ml / min10-50 ml / min80 ml / min - 100% на всеки 6-12 часа
50-80 ml / min - 100% веднъж на 24-72 часа
100% веднъж на 3-7 дни100% веднъж на 7-14 дни-
Тейкопланин> 60 ml / min - 100% на всеки 24 часа В диапазона 40-60 ml / min - 100% на всеки 24 часа в продължение на 4 дни, след това 50% на всеки 24 часа0,8 х серумен креатинин (μmol / l)

Креатининов женски клирънс = 0,85 х мъжки креатининов клирънс

Лечебно увреждане на черния дроб при използване на антибактериални средства

Разглеждат се епидемиологията, механизмите и рисковите фактори на хепатотоксичните реакции към лекарствата, клиничните и морфологичните прояви на увреждане на черния дроб на лекарството, причинено от антибактериални агенти.

Прегледани са епидемиологията, механизмите и рисковите фактори на хепатотоксичните реакции върху лекарствата, клинични и морфологични прояви на лекарствени чернодробни увреждания, причинени от лекарства.

Хепатотоксичните реакции към лекарства (лекарства) заемат важно място в структурата на свързаната с наркотиците заболеваемост и смъртност на населението и са основната причина за вземане на регулаторни решения по отношение на лекарствата, включително тяхното изтегляне от пазара [1, 2]. Острото увреждане на черния дроб (DIL) може да причини повече от 1200 лекарства [3], 200 от които са потенциално хепатотоксични [4]. Според фармакоепидемиологичните проучвания DILI най-често се причинява от парацетамол, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС), антимикробни лекарства и лекарства, които засягат централната нервна система, което се дължи не само на тяхната потенциална хепатотоксичност, но и на широко приложение [5, 6]. През последните години, във връзка с увеличаване на растежа на потреблението, се наблюдава увеличение на DILI, причинено от билкови препарати и хранителни добавки по целия свят [5-7].

Епидемиология на DILI с използването на антибактериални лекарства

В Съединените щати 45,5% от всички DILI и 46,0% от случаите на индуцирана от лекарства чернодробна недостатъчност са причинени от антимикробни лекарства [5, 9]. Сред тях водещото място като причини за DILI принадлежи на широко използваните антибактериални лекарства, включително анти-туберкулоза, амоксицилин / клавуланат и флуклоксацилин [9].

Повечето индуцирани от антибиотици хепатотоксични реакции са асимптоматични и преходни [10]. Честотата на сериозни хепатотоксични реакции с антибактериални средства обикновено е по-малка от 5 на 100 000 предписания [11]. Случаите на чернодробна недостатъчност при лечението на повечето лекарства, с изключение на изтеглените от пазара тровафлоксацин и телитромицин, се развиват изключително рядко.

Механизми и рискови фактори за хепатотоксичност

Редица антибактериални лекарства могат да причинят дозозависимо токсично увреждане на черния дроб, което може да възникне както при прием на висока единична доза, така и при висока кумулативна доза, която се натрупва в организма при продължителна употреба на лекарството. Дозозависимите DILI се наблюдават най-често при интравенозно приложение на високи дози тетрациклини, особено по време на бременност или в следродилния период [12], но собствената му хепатотоксичност в известна степен е характерна за други групи антибактериални лекарства. Повечето от DILI, които се развиват с използването на антибактериални средства, са идиосинкратични [5].

Смята се, че идиосинкратичните реакции се основават на генетично предразположение, свързано с полиморфизъм на множество гени, които регулират активността на ензимите, участващи в метаболизма и транспорта на лекарства, наличието на някои HLA антигени, свръхпроизводството на цитокини и митохондриалните ДНК мутации [13]. По-специално, това предположение се подкрепя от силна корелация между наличието на алел HLA-B * 5701 и индуцирано от флуклоксацилин увреждане на черния дроб [14]. Изглежда обаче, че развитието на DILI изисква комбинация от няколко рискови фактора, включително негенетични. Последните включват пол, възраст, хранителен статус на пациента, консумация на алкохол, наличие на първоначално увреждане на черния дроб и съпътстващи заболявания (например захарен диабет и ХИВ инфекция), степен и път на лекарствения метаболизъм, лекарствени взаимодействия [13, 15]. Трябва да се отбележи, че не всички горепосочени рискови фактори за идиосинкратичен DILI (iDI) са общопризнати, ролята на някои от тях, например хронична консумация на алкохол, наличие на съпътстващи заболявания и дори първоначално увреждане на черния дроб, продължава да се обсъжда..

Идиосинкратичните реакции, за разлика от реакциите, причинени от собствения токсичен ефект на лекарството, се считат за независими от дозата. Това обаче е вярно само в определени граници. Връзката между дневната доза лекарства и честотата на ILI е идентифицирана в поне две проучвания [16]. По-специално беше показано, че лекарствата, предписвани в дози по-малки от 10 mg / ден, рядко причиняват ILI [17], а резултатите от анализа на 598 случая на ILI предполагат, че честотата на това усложнение, както и неговите неблагоприятни резултати, е значително намалена в случай на ако дневната доза на лекарството не надвишава 50 mg [18]. Освен това, 81% от всички случаи на остра чернодробна недостатъчност, предизвикана от лекарства (с изключение на случаите, свързани с употребата на парацетамол) в САЩ, изискващи чернодробна трансплантация, се дължат на лекарства, използвани в доза над 50 mg / ден [19]..

Един от основните механизми на развитие на DILI е образуването на реактивни лекарствени метаболити, способни да се свързват с ендогенни макромолекули и да упражняват пряк токсичен или индиректен имунологичен ефект върху черния дроб [10]. Това се подкрепя от резултатите от скорошно американско проучване, което анализира риска от хепатотоксичност с 207-те най-често предписвани перорални лекарства [18, 20]. Оказа се, че употребата на лекарства, които се метаболизират с повече от 50% в черния дроб, е значително по-често свързана с повишаване на нивото на аланин аминотрансфераза (ALT) повече от 3 пъти в сравнение с горната граница на нормата, чернодробна недостатъчност, чернодробна трансплантация и смъртни случаи, отколкото употребата на лекарства с по-малко интензивен метаболизъм. При използване на 12 лекарства, които не се метаболизират в черния дроб, включително антибиотиците цефдинир, цефпрозил, цефалексин и цефуроксим, не са установени случаи на чернодробна недостатъчност или трансплантация, както и фатални DILI. Освен това има доказателства за връзката между изоензимите на цитохром Р450, които участват в метаболизма на лекарствата, и развитието на DILI. Последните по-често причиняват лекарства, които се подлагат на биотрансформация с участието на CYP 2C9 и CYP 2C19, отколкото CYP3A и CYP2D6 [16, 21]. Някои лекарства могат да променят хепатотоксичния потенциал на други лекарства чрез индуциране или инхибиране на ензимите на цитохром Р450, което води до натрупване на токсични метаболити [2]. Най-мощните ензимни индуктори са рифампицин и антиепилептични лекарства, както и алкохол и тютюнопушене. Инхибирането на чернодробните ензими може да бъде причинено от 14-членни макролиди (еритромицин, кларитромицин), противогъбични средства и антиретровирусни лекарства от групата на протеазните инхибитори. Класически пример за DILI, който се появява на фона на такива лекарствени взаимодействия, е хепатит с комбинирана употреба на изониазид и рифампицин [22]. Когато се използва комбинация от две хепатотоксични лекарства, рискът от DILI може да се увеличи 6 пъти [23].

Клинични и морфологични прояви на лекарствено увреждане на черния дроб, причинено от антибактериални агенти

Клиничните и морфологични прояви на DILI варират от асимптоматично повишаване на чернодробните ензими до фулминантна недостатъчност и декомпенсирана чернодробна цироза. Острият DILI обикновено се подразделя на три основни форми: хепатоцелуларна, холестатична и смесена. Според шведския регистър на нежеланите лекарствени реакции най-високата смъртност (12,7%) е характерна за хепатоцелуларната форма на лезия, последвана от холестатичната форма (7,8%) и смесена (2,4%) [24]. Трябва да се отбележи, че едно и също лекарство може да причини различни форми на DILI. Проспективен анализ на 69 случая на хепатотоксичност, причинена от амоксицилин / клавуланат, показва, че формата на DILI може да зависи от продължителността на употреба: хепатоцелуларният тип лезия преобладава през първата седмица от лечението, холестатичен през втората или третата седмица и смесен с по-продължителна терапия [25].

Хронично увреждане на черния дроб може да се развие при 5–6% от пациентите [26]. В някои случаи се наблюдава хронифициране дори в случай на своевременно отнемане на лекарството, но основният рисков фактор, очевидно, е продължителната употреба на лекарства при наличие на признаци на чернодробна дисфункция [27].

Бета-лактамни антибиотици

Пеницилините причиняват предимно хепатоцелуларни лезии на черния дроб, въпреки че при тяхната употреба са описани и случаи на холестаза с дуктопения [10]. Холестатичният хепатит е по-типичен за полусинтетични антистафилококови оксипеницилини (флуклоксацилин, оксацилин и др.). DILI са изключително редки при лечение с ампицилин и рядко при бензилпеницилин, феноксиметилпеницилин и амоксицилин [10]. Според британските данни за фармакологична бдителност честотата на хепатотоксичните реакции към амоксицилин варира от 0,1-0,2 до 3,0 на 100 000 предписания [12, 40].

Амоксицилин / клавуланат и флуклоксацилин имат най-висок потенциал за хепатотоксичност сред пеницилините. Рискът от хепатотоксичност при употребата на амоксицилин / клавуланат е 5–9 пъти по-висок от този за амоксицилин [40–42], 13–23% от всички открити чернодробни лезии, индуцирани от антибиотици, са свързани с неговата употреба [1, 25, 42, 43]. В голямо проучване, основано на популация, в Обединеното кралство, коригираното съотношение на шансовете (OR) за развитие на хепатотоксични реакции с употребата на амоксицилин / клавуланат (в сравнение с липса на антибиотична терапия) е 94,8 (95% CI 27,8-323,0) [23]. Според австрийски експерти честотата на хепатотоксичните реакции на амоксицилин / клавуланат е 17 на 100 000 предписания и надвишава тази на изтегления от пазара тровафлоксацин (5,6: 100 000) и телитромицин и (5,5: 100 000), чието използване във връзка с хепатотоксичност ограничено от регулаторните органи в много страни [2]. Основните рискови фактори за развитието на DILI по време на лечение с амоксицилин / клавуланат са възраст над 65 години, както и дълги и повтарящи се курсове на лечение [25, 40]. В случай на комбинация от двата рискови фактора, честотата на острите DILI може да достигне 1 на 1000 пациенти [40]. Амоксицилин / клавуланат също е водещият антибиотик по отношение на честотата на хоспитализациите, свързани с DILI [1]. Жълтеницата с употребата на амоксицилин / клавуланат се развива с честота 9,91 случая на 100 000 срещи [44]. Рисковите фактори за развитието му включват женски пол и старост..

Клиничните и морфологични прояви на DILI по време на лечение с амоксицилин / клавуланат, както бе споменато по-горе, могат да зависят от продължителността на лечението, както и от възрастта - хепатоцелуларните лезии са по-характерни за младите пациенти, докато за възрастните хора - холестатични или смесени [25]. Две проучвания разкриват връзка между хаплотипа DRB1 * 1501-DRB5 * 0101-DQB1 * 0602 и индуцирания от амоксицилин холестатичен хепатит [45, 46].

Въпреки че по-голямата част от пациентите имат добра прогноза за увреждане на черния дроб, причинено от амоксицилин / клавуланат, лоши резултати (трайно увреждане, чернодробна трансплантация или смърт), според резултатите от проспективно проучване, могат да се наблюдават при 7% от пациентите [25]. Тъй като рискът от хепатотоксичност е свързан предимно с клавуланова киселина, максималната дневна доза за възрастни и деца над 12 години е ограничена до 600 mg / ден, за деца под 12 години - 10 mg / kg телесно тегло [47].

Честотата на индуцираните от флуклоксалсалин чернодробни лезии според британско проучване сред населението е 1,8 на 100 000 рецепти (или 2,6 на 100 000 потребители) [23], според изчисленията на австрийски експерти - 8,5 на 100 000 рецепти [2], честотата жълтеница - 3,6 на 100 000 срещи [44]. Както беше отбелязано по-горе, индуцираното от флуклоксацилин увреждане на черния дроб е силно корелирано с наличието на алела HLA-B * 5701. Въпреки това, DILI, докато приема флуклоксацилин, се развива само при един от 500–1000 носители на HLA-B * 5701, което потвърждава предположението, че е необходим комплексен ефект от генетични и други рискови фактори за появата на хепатотоксичност [14].

Използването на цефалоспорини, с изключение на цефтриаксон, който причинява псевдолитиаза (вж. Таблица „Честота и характеристики на хепатотоксичните реакции, причинени от най-широко използваните антибактериални агенти [10]“ на стр. 32-33), е изключително рядко свързано с хепатотоксични реакции.

Описани са отделни случаи на остра чернодробна недостатъчност при лечението на цефтриаксон, цефуроксим, цефазолин, цефотаксим, както и карбапенеми и азтреонам [2]. Рискът от развитие на DILI за лекарства, които не се метаболизират в черния дроб, е нисък [21].

Макролиди и кетолиди

Макролидите могат да бъдат класифицирани като безопасни лекарства, тъй като техният хепатотоксичен потенциал, проявен главно от холестатичен хепатит, се оценява на 3,6 случая на 100 хиляди пациенти. Употребата във високи дози и / или продължителна употреба може да увеличи риска от чернодробна дисфункция [48]. В зависимост от способността да взаимодействат с CYP3A4, всички макролиди могат да бъдат разделени на три основни групи: 1) силни инхибитори на този изоензим (тролеандомицин, еритромицин и кларитромицин); 2) лекарства с по-слаб ефект върху CYP3A4 (мидекамицин, джозамицин и рокситромицин) и 3) лекарства, които не влияят върху активността на CYP3A4 (азитромицин, спирамицин и диритромицин) [49]. Лекарствата от първата група се метаболизират с участието на CYP3A4 и чрез N-деметилиране образуват реактивни нитрозоалкани, които се свързват с цитохром P450. Образуването на комплекс между метаболита и активния център на ензима става чрез ковалентна връзка, което води до необратимо инхибиране на активността на последния. Лекарствата от втората група образуват комплекси в по-малка степен, третата група изобщо не образува комплекси с цитохром. Смята се, че рискът от хепатотоксичност поради образуването на реактивни метаболити и лекарствени взаимодействия е най-висок за еритромицин и тролеандомицин (особено при продължителна употреба и / или при високи дози) и незначителен за азитромицин, спирамицин и диритромицин [48].

Различните естери на еритромицин имат различен хепатотоксичен потенциал и в зависимост от този показател са подредени в следния ред: етил сукцинат> естолат> стеарат> пропионат [2]. Като цяло рискът от хепатотоксични реакции при употребата на еритромицин се оценява като доста висок [50]. В редица проучвания се наблюдава повишаване на нивото на трансаминазите при 15% от пациентите, получавали еритромицин за повече от 2 седмици, хепатит - при 2% [51, 52]. В някои страни с развита система за фармакологична бдителност еритромицинът, според резултатите от анализа на спонтанните съобщения, изпреварва амоксицилин / клавуланат, флуклоксацилин и други антибактериални агенти по честотата на хепатотоксичните реакции [53]. Анализ на базата данни на СЗО за фармакологична бдителност, която получава спонтанни съобщения за нежелани лекарствени реакции от цял ​​свят, също показва, че еритромицинът, заедно с цефтриаксон и миноциклин, е едно от 15-те лекарства, най-често свързани с хепатотоксични реакции при деца и юноши на възраст под 18 години., и е на второ място (след рифампицин) сред антибиотиците, най-често причиняващи DILI при новородени [54].

Честотата на DILI под въздействието на еритромицин, изчислена въз основа на резултатите от клинични проучвания и данни за фармакологична бдителност, е 3,6 на 100 000 предписания [2, 11]. Подобни данни бяха получени в ретроспективно кохортно проучване, което оценява риска от развитие на холестатична жълтеница, свързана с употребата на еритромицин (3,6 на 100 000 потребители) [55].

Прогнозата за индуциран от еритромицин DILI обикновено е благоприятна и смъртните случаи са изключително редки [24, 53]. Според резултатите от британско проучване 2,28 от 1 милион пациенти, получили 10-дневен курс на лечение, се нуждаят от хоспитализация за остър хепатит [56].

Има по-малко данни за кларитромицин, но публикуваните случаи предполагат, че той има профил на хепатотоксичност, подобен на еритромицин и изглежда е свързан със сходен риск от DILI [57, 58]. По-специално, в британско проучване на населението, коригираното съотношение на шансовете за хепатотоксичност с кларитромицин е дори малко по-високо от това за еритромицин (6.1 срещу 5.3) [23]. Подобни резултати са получени от австрийски експерти при изчисляване на честотата на хепатотоксичност на кларитромицин на 100 000 рецепти [2]. Това беше 3,8 (в сравнение с 3,6 за еритромицин). При пациенти в напреднала възраст, когато приемат високи дози от лекарството, може да се развие обратим холестатичен хепатит [57]. Описани са единични случаи на фулминантна чернодробна недостатъчност, включително фатална [57-60], както и смърт поради прогресиращо холестатично увреждане на черния дроб при 59-годишна жена със захарен диабет и хронична бъбречна недостатъчност, получила кратък курс на лечение с кларитромицин (1 g / дни в продължение на 3 дни) [61]. Тъй като кларитромицин, подобно на еритромицин, е инхибитор на CYP3A4, рискът от развитие на хепатотоксични реакции може да бъде значително увеличен при наличие на лекарствени взаимодействия, както и на фона на основно чернодробно заболяване [60].

Друг добре проучен макролид за безопасност е азитромицин. Заедно с еритромицин и кларитромицин, той е едно от най-широко използваните лекарства в тази група в света, а в някои страни значително изпреварва другите консумации на макролиди. Например в Съединените щати през 2009 г. азитромицинът е на 5-то място сред всички лекарства по брой рецепти (53,8 милиона рецепти) [62].

По своята химична структура азитромицинът е азалид (15-членен макролид) и има редица предимства пред други макролиди, включително по отношение на потенциалната хепатотоксичност. В допълнение към незначителния метаболизъм и пренебрежимо малък риск от лекарствени взаимодействия, това се свързва и със значително по-нисък курс (кумулативна) доза азитромицин в сравнение с други макролиди. Например при инфекции на дихателните пътища курсовата доза на еритромицин е 14 000-20 000 mg, кларитромицин - 7 000-10 000 mg, джозамицин - 10 500-15 750 mg, докато азитромицин - 1500 mg.

Ниският потенциал на хепатотоксичност на азитромицин се потвърждава от резултатите от фармакоепидемиологичните проучвания. Прегледната статия на Chang C. Y. и Schiano T. D. предоставя данни от 7 проспективни и ретроспективни проучвания, посветени на изследването на лекарствената хепатотоксичност, когато се използва в общата медицинска практика [63]. Нито един от тях не разкрива нито един случай на увреждане на черния дроб, причинено от азитромицин. Pubmed съдържа публикации само за 4 случая на обратима интрахепатална холестаза при прием на азитромицин при възрастни пациенти, повечето от които имат допълнителни рискови фактори [64–67]. При деца са описани само случаи на асимптоматично повишаване на чернодробните ензими [68].

В базата данни на FDA за спонтанно докладване на нежелани реакции (AERS) при пациенти, лекувани с азитромицин, са регистрирани 24 случая на DILI (19 при възрастни и 5 при деца) за периода от 11.11.1991 г. до 19.07.2000 г. в 5 от който азитромицин е бил използван съвместно с потенциално хепатотоксични лекарства (парацетамол и / или НСПВС) [69]. През този период броят на предписанията за азитромицин надхвърля 200 милиона. По този начин честотата на тежки хепатотоксични реакции е по-малка от 0,01 случая на 100 000 предписания (по-малко от 1 случай на 10 000 000 предписания). Няма данни за сериозни DILI при деца и юноши, лекувани с азитромицин в базата данни на СЗО (VigiBase) [54]. Трябва да се отбележи, че при анализа на тази база данни са идентифицирани само два макролида, чието използване е свързано с хепатотоксичност при лица на възраст под 18 години - еритромицин и джозамицин..

Уебсайтът на FDA (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) също съдържа документ, посветен на анализа на постмаркетинговите нежелани събития, регистрирани при употребата на азитромицин при деца и юноши. Анализът се основава на данни от системата AERS, която получава съобщения от производители на лекарства, медицински и фармацевтични работници и пациенти. В периода от 10 юни 2005 г. до 30 септември 2009 г. AERS получи съобщения за три случая на сериозен DILI при деца, получаващи азитромицин, в един от които се изисква трансплантация на черен дроб, но не може да бъде доказана причинно-следствена връзка с лекарството. от тях, тъй като всички пациенти са имали други фактори, които могат да причинят DILI, включително хронична сърдечна недостатъчност, употребата на други лекарства с хепатотоксични ефекти и остър вирусен хепатит.

Други макролиди, поради по-рядката им употреба, са по-слабо проучени във фармакоепидемиологичните проучвания, но при тяхното използване са описани и DILI, включително сериозни [71-73].

Сред свързаните с макролиди съединения единственият член на кетолидната група, телитромицин, е най-обезпокоителен по отношение на риска от хепатотоксичност. Леко до умерено повишаване на нивата на ALT при употребата на това лекарство е регистрирано дори на етапа на предмаркетинговите проучвания. По-специално, в третата фаза на клиничните изпитвания се наблюдава повишаване на нивата на ALT в групата пациенти, получаващи телитромицин, значително по-често, отколкото в групата на плацебо. Когато се използва лекарството в медицинската практика, са докладвани сериозни хепатотоксични реакции, включително такива, които изискват чернодробна трансплантация и с фатален изход. Въз основа на анализа на постмаркетинговите данни, съдържащи се в базата данни на FDA, е изчислена честотата на съобщенията за чернодробна недостатъчност с използване на телитромицин, което е 167 случая на 1 милион човеко-години [74]. Според данните на производителя, индуцираният от телитромицин хепатит се среща с честота 7 случая на 10 000 лекувани пациенти [75]. Анализът на спонтанните съобщения, получени в базата данни на FDA за нежелани реакции, показва, че рискът от хепатотоксичност при употребата на телитромицин е 82% по-висок, отколкото при употребата на други лекарства [76]. DILI, причинен от телитромицин, се характеризира с бързото появяване на симптоми, включително жълтеница, треска, коремна болка и в някои случаи асцит [10]. От 42 съобщени наскоро случаи на хепатотоксичност, 25 развиха жълтеница, 32 се наложиха хоспитализация, 14 бяха диагностицирани с тежък DILI (степен 4 и 5), един пациент получи чернодробна трансплантация, а четирима починаха [77]. Повторното приложение на телитромицин при пациент, който е имал нежелани чернодробни ефекти по време на предишния курс на лечение, е развил рецидив на остър хепатит [78]. Поради хепатоксичността в Съединените щати и Европейския съюз, употребата на лекарството е ограничена до случаи на пневмония, придобита в обществото, причинителите на които са устойчиви на други антибиотици.

Флуорохинолони

Умереното повишаване на серумните нива на ALT се разглежда като групов ефект на флуорохинолоните. Тежките DILI, наблюдавани при изтеглянето от пазара на тровафлоксацин и темафлоксацин, са свързани с наличието на дифлуорофенилов радикал в тяхната структура. Други флуорохинолони, дори когато се използват при пациенти с начални чернодробни заболявания, включително дългосрочно лечение като част от антитуберкулозните схеми, рядко причиняват тежки хепатотоксични реакции [12, 79, 80],

Като се има предвид голямата консумация на лекарства от тази група, се смята, че честотата на хепатотоксични реакции, особено тежки, при използване на флуорохинолони е много ниска [11]. Например, според данните за фармакологична бдителност във Франция, честотата на хепатит, некроза и чернодробна недостатъчност за левофлоксацин е по-малко от 1 случай на 5 милиона предписания [81]. Рискът от хепатотоксични реакции с моксифлоксацин може да бъде по-висок. Клиничните проучвания и данните за фармакологична бдителност показват, че повишени чернодробни ензими се наблюдават при приблизително 1–5% от пациентите [82]. Литературата описва най-малко 9 смъртни случая поради DILI при използване на това лекарство [10]. Описани са случаи на чернодробна недостатъчност, включително фатални случаи, при използване на други флуорохинолони, по-специално ципрофлоксацин и левофлоксацин. Хепатоцелуларни лезии с използване на гемифлоксацин все още не са описани, но се смята, че това се дължи предимно на краткия му престой на пазара [10].

Аминогликозиди

Потенциалът за присъща хепатотоксичност в аминогликозидите е нисък или напълно липсва [10], но има съобщения за изолирани случаи на сериозни DILI, когато се използват [83]. Пациентите с чернодробни заболявания са изложени на повишен риск от развитие на нефротоксични реакции към аминогликозиди [84].

Тетрациклини и глицилциклин

Интравенозното приложение на високи дози тетрациклини, както беше споменато по-горе, е свързано с висок риск от хепатотоксичност, но когато ниски дози се приемат през устата, лекарствата от тази група много рядко причиняват DILI. В едно проучване честотата на DILI е била 1 случай на 18 милиона дневни дози, в друго - 3,7 случая на 100 000 потребители или 1,5 случая на 100 000 рецепти [23, 85]. Микровезикуларната стеатоза е характерно чернодробно увреждане, причинено от високи интравенозни дози, холестаза с ниски орални дози [10]. Миноциклинът, нерегистриран в Руската федерация, заедно с нитрофурантоин, най-често сред антибактериалните лекарства причинява хроничен автоимунен хепатит [86].

Когато се използва представител на групата глицилциклин глицилциклин тигециклин DILP, която наскоро се появи на пазара, тя все още не е описана [10].

Сулфонамиди и ко-тримоксазол

Сулфонамидите и ко-тримоксазолът могат да причинят холестаза и некроза на чернодробните клетки. В проучване случай-контрол съотношението на шансовете за развитие на DILI със сулфонамиди е 11,4, а броят на хоспитализациите на милион пациенти, получили 10-дневен курс на лечение, е 4,8 случая [56]. Най-хепатотоксичното лекарство в тази група е сулфасалазин [10]. Според резултатите от британско проучване честотата на нежеланите реакции от страна на черния дроб при употребата му е 1 на 1000 потребители и е подобна на тази при амоксицилин / клавуланат [23]. Повечето от хепатотоксичните реакции на сулфонамидите са леки и се саморазтварят в рамките на няколко седмици след прекратяване, но са описани и тежки нежелани реакции, включително развитие на фулминантна чернодробна недостатъчност с ко-тримоксазол [87, 88]. Рискът от хепатотоксични реакции на сулфонамидите е по-висок при бавни ацетилатори [89].

Линкозамиди

Най-добре проученото лекарство в групата на линкозамид е клиндамицин. Характеризира се със смесен тип увреждане на черния дроб [10]. При 50% от пациентите се наблюдава асимптоматично повишаване на нивата на ALT, което се връща към нормалното въпреки продължителното лечение [2]. Тежкият DILI е рядък [90].

Оксазолидинони

Съобщава се за единичен случай на тежка чернодробна недостатъчност и лактатна ацидоза при продължително лечение с линезолид, а при чернодробна биопсия е установена микровезикуларна стеатоза [91]. Това увреждане е свързано с нарушена митохондриална функция под въздействието на лекарството [92].

Нитрофурани

Най-добре проученото лекарство от тази група е нифурантоинът. Може да причини остър (холестатичен или грануломатозен) хепатит [56] или хроничен автоимунен хепатит с образуване на антинуклеарни антитела, антитела към гладката мускулатура, хипергамаглобулинемия и типични хистологични находки [86]. Честотата на DILI е ниска - около 0,0003% [2]. Продължителната употреба на лекарството (повече от 10 дни) се счита за един от основните рискови фактори. Прогнозата обикновено е добра, като правило оттеглянето на лекарството води до бързо подобрение. Хепатотоксичните реакции са описани главно при жени, но това е свързано с преобладаващата употреба на нитрофурантоин за профилактика и лечение на неусложнени инфекции на пикочните пътища при тази категория пациенти..

Други антибактериални лекарства

Хипербилирубинемията е най-честият страничен ефект при продължителна употреба на фузидова киселина [93]. Той може да предизвика дозозависими холестатични реакции, особено когато се прилага интравенозно. Тези лезии могат да се основават на два механизма на медикаментозно увреждане на жлъчния поток [94].

Производните на нитроимидазол, включително най-широко използваното лекарство от тази група, метронидазол, рядко се свързват с хепатотоксичност, особено тежка. В наличната литература има само един доклад за развитието на фулминантна чернодробна недостатъчност, когато се използва при млада жена с анамнеза за жълтеница по време на приема на това лекарство [95], както и четири съобщения за умерена или тежка хепатотоксичност, включително случай, изискващ чернодробна трансплантация поради масивна подостра некроза. при пациенти, получаващи комбинираното лекарство метронидазол и спирамицин [73].

Съобщавани са редки случаи на холестаза и жълтеница при левомицетин. Тъй като употребата на лекарството в продължение на няколко десетилетия е строго ограничена в повечето страни поради сериозни хематологични реакции, не е възможно да се оцени рискът от неговите хепатотоксични реакции при фармакоепидемиологични проучвания, проведени главно в Северна Америка и Западна Европа. Хлорамфениколът е инхибитор на чернодробните микрозомни ензими, така че рискът от хепатотоксичност може да се увеличи при лекарствени взаимодействия.

По-подробно описание на хепатотоксичните реакции при използване на антибактериални средства е представено в таблицата. (виж таблица "Честота и характеристики на хепатотоксичните реакции, причинени от най-широко използваните антибактериални средства [10]" на страници 32-33).

По този начин антибактериалните лекарства, въпреки относително ниската честота на хепатотоксични реакции, особено сериозни, обикновено могат да причинят DILI. При предписване на антибиотици трябва да се вземат предвид известни рискови фактори, включително тези, характерни за специфични лекарства (вж. Таблица „Честота и характеристики на хепатотоксичните реакции, причинени от най-широко използваните антибактериални агенти [10]“ на стр. 32-33). В много случаи хепатотоксичните антибиотични реакции имат идиосинкратичен характер и не могат да бъдат предвидени, поради което преди да бъдат идентифицирани генетичните фактори, допринасящи за тяхното развитие, и да бъдат разработени фармакогенетични тестове, достъпни за рутинна употреба, основната мярка за профилактика на тежки DILI е бдителността на лекарите и пациентите срещу признаци на хепатотоксичност и в случай на появата им - бързо оттегляне на лекарството [10].

Литература

  1. Andrade R. J., Lucena M. I., Fernandez M. C. et al. Медикаментозно увреждане на черния дроб: анализ на 461 случая, подадени в испанския регистър за 10-годишен период // Гастроентерология. 2005; 129: 512-21.
  2. Leitner J. M., Graninger W., Thalhammer F. Хепатотоксичност на антибактериалните средства: Патомеханизми и клинично // Инфекция. 2010; 38: 3-11.
  3. Mengoli M., Parmeggiani D., Mengoli M. C. et al. Индуцирана от лекарства хепатотоксичност: клинични и биохимични характеристики на 26 пациенти и преглед на литературата // Recenti Prog Med. 2011, юни; 102 (6): 253-260.
  4. Biour M., Jaillon P. Лекарствени чернодробни заболявания. Pathol Biol (Париж). 1999; 47: 928-937.
  5. Bell L. N., Chalasani N. Епидемиология на идиосинкратично нараняване на черния дроб, причинено от наркотици // Semin Liver Dis. 2009; 29 (4): 337-347.
  6. Robles M., Toscano E., Cotta J. et al. Индуцирана от антибиотици чернодробна токсичност: механизми, клинични характеристики и оценка на причинно-следствената връзка // Curr Drug Saf. 2010 г., 2 юли; 5 (3): 212-222.
  7. Петрониевич М., Илич К., Сузуки А. Хепатотоксичност, предизвикана от наркотици: данни от сръбската база данни за фармакологична бдителност // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011, април; 20 (4): 416-423.

За останалата част от списъка с препоръки, моля, свържете се с редакцията.

Е. А. Ушкалова *, доктор на медицинските науки
Е. А. Коровякова **, кандидат на медицинските науки, доцент

* FGBU NTs AGiP на името на академик В. И. Кулаков от Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Руската федерация,
** РУДН, Москва

Чернодробна недостатъчност

Главна информация

Черният дроб изпълнява много функции в тялото, като е „биохимична лаборатория“ на тялото. При различни заболявания на този орган или лезии (отрови, токсини) се развива чернодробна недостатъчност. Терминът "чернодробна недостатъчност" се използва за комбиниране на симптомокомплекса, свързан с различни нарушения на чернодробната функция, в резултат на което се развива несъответствие между нуждите на тялото и функционалните възможности на черния дроб..

Основните функции на черния дроб (детоксикация, синтетични, регулиране на метаболитните процеси) са нарушени в различна степен. Ако протеинообразуващата функция на черния дроб е нарушена изолирано, това е синдром на хепатоцелуларна недостатъчност. Хепатоцелуларната недостатъчност се оценява от нивото на кръвен албумин. Ако една или повече функции са нарушени, функционалността може да бъде компенсирана или да премине към развитие на кома. В тази връзка няма единно определение за „чернодробна недостатъчност“. Някои автори считат чернодробната недостатъчност за нарушение на нейната функция, докато други смятат, че този термин е валиден само в случай на развитие на чернодробна енцефалопатия - усложнение на декомпенсирана чернодробна недостатъчност.

Причината за декомпенсацията на функциите е масивна некроза на хепатоцити с токсично, вирусно или исхемично увреждане на първоначално здравия черен дроб или обостряне на хронично чернодробно заболяване, когато по някаква причина (кървене, чернодробна операция за цироза или тумор) се развива остра декомпенсация на хронично заболяване. Развитието на чернодробна недостатъчност показва, че повече от 75-80% от чернодробните клетки са отпаднали от функционирането си. Функцията на детоксикация на органа е нарушена и редица токсични вещества (индол, амоняк, скатол, фенол, мастни киселини) навлизат в системното кръвообращение, причинявайки развитие на енцефалопатия и кома.

Чернодробната недостатъчност най-често се развива на фона на остър и хроничен вирусен хепатит. На второ място сред причините при мъжете е алкохолното увреждане на черния дроб с развитието на цироза. Острата чернодробна недостатъчност при жените се свързва главно с вирусен хепатит Е, особено по време на бременност, увеличавайки смъртността с до 25%. В тази статия ще разгледаме симптомите на това състояние и основните насоки за коригирането му.

Патогенеза

Патогенезата на това състояние се основава на масивно увреждане на чернодробните клетки (некроза), в резултат на което се нарушават функциите на черния дроб и други органи - предимно централната нервна система, белите дробове, бъбреците, хемодинамиката, перфузията на тъканите и развитието на метаболитна ацидоза. В крайна сметка се развива тежка полиорганна недостатъчност. Некрозата е резултат от хиперимунен отговор на увреждащ фактор. Процесът се разпространява, като включва голям брой здрави хепатоцити и има характер на верижна реакция с развитието на масивни увреждания. Тежестта на чернодробната недостатъчност зависи от броя на увредените хепатоцити и от продължителността на периода на тяхната смърт. Ако по-рано се е смятало, че механизмът на смърт на чернодробните клетки се състои в развитието на некроза, сега се разглежда и изследва друг механизъм на тяхната смърт, а именно апоптоза (т.е. самопрограмирана клетъчна смърт). Разкри се, че при тежко увреждане на клетките се развива некроза, а при незначителни увреждания преобладава апоптозата..

Тъй като черният дроб участва във въглехидратния, мастния и протеиновия метаболизъм, при нарушаване на функцията на синтеза на витамини всички тези показатели се променят. Нарушенията на метаболизма на въглехидратите се характеризират със склонност към хипогликемия, което е свързано с намаляване на количеството гликоген в черния дроб. Хипогликемията при пациентите се проявява със световъртеж, слабост и различни вегетативни нарушения. Нарушенията на метаболизма на мазнините се проявяват чрез нарушаване на синтеза на триглицериди, холестерол, фосфолипиди, жлъчни киселини, липопротеини. В кръвта нивото на липопротеините и холестерола намалява, а в червата възниква дефицит на жлъчни киселини. Нарушенията на белтъчния метаболизъм се проявяват чрез намаляване на албумина в кръвта, чийто синтез е рязко намален. Техният дефицит води до появата на хиперхидратация на тъканите и оток (при портална хипертония се появява асцит). Синтезът на α и β-глобулини също намалява. Диспротеинемията води до намаляване на албумин-глобулиновия коефициент.

Нарушава се синтеза на важни фактори на кръвосъсирването, което води до развитие на кървене. Протромбиновият индекс служи като маркер за тежестта на чернодробната недостатъчност - колкото по-нисък е той, толкова по-тежко е увреждането му. Нарушен е синтезът на транспортни протеини, което причинява развитието на железен дефицит и В12-дефицитна анемия. Нарушава се и синтеза на витамини, по-специално витамини А и В6. Хормоналните нарушения възникват поради дефицит на транспортни протеини и във връзка с нарушение на превръщането на хормоните в черния дроб.

Тъй като аминокиселините не се използват в протеиновия синтез, количеството им в кръвта се увеличава (хипераминоацидемия) и тяхната екскреция в урината (бъбреците не са в състояние да ги реабсорбират и да ги върнат в кръвния поток). Колкото повече е нарушена чернодробната функция, толкова по-високо е нивото на амоняк в кръвта (това е токсичен краен продукт на метаболизма на протеините), тъй като черният дроб е основният орган за неутрализиране на този продукт и не довежда метаболизма му до образуването на урея.

Отслабването на антитоксичната функция се изразява в намаляване на неутрализацията и на токсични продукти - индол, скатол, нитробензол, фенол, путресцин, които идват от червата. Отслабването на чернодробните макрофаги намалява бариерната функция на черния дроб: антигени, микроби, токсини и имунни комплекси навлизат в кръвта, поради което такива пациенти често развиват инфекциозни, алергични и имунни заболявания. Дори се развива токсимия, придружена от висока температура, левкоцитоза, хемолиза на еритроцитите, бъбречна недостатъчност и поява на ерозии в червата. Ефектът на токсичните вещества върху мозъка (главно амоняк) инхибира процесите в него, причинявайки чернодробна енцефалопатия, която преминава в кома.

Класификация

В зависимост от скоростта на развитие, чернодробната недостатъчност се разделя на:

  • Остър.
  • Хронична.

Острата чернодробна недостатъчност се характеризира с бързо прогресиращо увреждане и е придружена от висок процент смъртни случаи. Съществува и друг термин за остра чернодробна недостатъчност - „фулминантна чернодробна недостатъчност“, както и „хиперакутен“ и „подостър“. Всички те показват бързо развиваща се дисфункция на по-рано здрав черен дроб и развитие на енцефалопатия. Острата форма се проявява с тежка коагулопатия (нарушение на кръвосъсирването) и различна степен на чернодробна енцефалопатия. При хиперакурен ход признаци на енцефалопатия се появяват 1-7 дни след появата на жълтеница, при остра се появява от 8-28 дни, а при подостра - след 4-12 седмици.

Острата чернодробна недостатъчност се развива с вирусен хепатит, отравяне с отрови, индустриални токсини, алкохолни сурогати, лекарства, херпесен вирус и цитомегаловирус, вирус Коксаки, септицемия с абсцес на черния дроб, преливане на негрупова кръв. При навременно лечение тази форма може да бъде обратима..

Хроничната чернодробна недостатъчност настъпва с цироза на черния дроб, тумори на този орган. Хроничната недостатъчност е възможна и при електролитни нарушения и се развива след портосистемни маневрени операции..

Развива се бавно - няколко седмици или месеци. Наличието на провокиращи фактори (консумация на алкохол, стомашно кървене, съпътстваща инфекция, умора, отстраняване на голям обем асцитна течност или прием на високи дози диуретици) бързо причинява развитието на чернодробна кома.

Разграничават се следните етапи на чернодробна недостатъчност:

  • Първоначално (или компенсирано).
  • Тежка (характеризираща се с декомпенсация на чернодробната функция).
  • Терминал.

Има и видове:

  • Абсолютна и относителна чернодробна недостатъчност (появява се на фона на чернодробно претоварване).
  • Общо - с него всички чернодробни функции намаляват.
  • Частично - има нарушение на определени функции.
  • Малка чернодробна недостатъчност - протича без енцефалопатия.
  • Голяма чернодробна недостатъчност възниква при енцефалопатия.

Причини

Причините за развитието на хронична недостатъчност:

  • Цироза.
  • Тумори.
  • Паразитни чернодробни заболявания (алвеококоза).
  • Тежки форми на прогресиращ хроничен хепатит.
  • Склерозиращ холангит.

Фактори, провокиращи чернодробна недостатъчност при хронични заболявания:

  • Прием на алкохол.
  • Прекомерно натоварване с протеини.
  • Физически упражнения.
  • Загуба на течности поради диария, повръщане, прием на диуретици или отстраняване на асцитна течност.
  • Кървене с развитие на анемия и хиповолемия.
  • Кръвопреливане.
  • Хирургични интервенции.
  • Прием на бензодиазепин, антидепресанти, морфин.

Ако говорим за остра чернодробна недостатъчност, то тя се причинява от:

  • Прием на лекарства. Хепатотоксични са нитрофурани, парацетамол, барбитурати, рифампицин, инхалационни анестетици, хлорпромазин, сулфонамиди.
  • Лекарствените лезии протичат по различни начини: от асимптоматично повишаване на чернодробните ензими до остра чернодробна недостатъчност и цироза. Известно е, че дневна доза от 10 g парацетамол е хепатотоксична, но при прием на 3-4 g на ден могат да се наблюдават случаи на бъбречна недостатъчност. Случаи на остра чернодробна недостатъчност се появяват по време на лечение с цефотаксим, цефтриаксон, цефазолин, цефуроксим, както и флуорохинолони (ципрофлоксацин, левофлоксацин). Най-хепатотоксичният от сулфонамидите е сулфасалазин. Най-често хепатотоксичните реакции при прием на сулфонамиди са лесни, но са съобщени случаи на фулминантна недостатъчност след използване на ко-тримоксазол. Също така си струва да се посочат цитостатиците, използвани при пациенти с рак, които често водят до чернодробна недостатъчност..
  • Отравяне с хепатотропни отрови (тетрахлоретан, фосфор, въглероден тетрахлорид, толуен нитрати, арсен, дихлороетан, хлороформ).
  • Травма на черния дроб.
  • Отравяне с гъби.
  • Септични условия.
  • Големи изгаряния, септичен аборт, шок.
  • Вирусно увреждане на черния дроб.
  • Автоимунен хепатит, характеризиращ се с бързо прогресиращо, тежко протичане.
  • Тромбоза на чернодробните вени и артерии.
  • Исхемично увреждане на черния дроб при остър миокарден инфаркт, сърдечен арест и продължителна реанимация.

Симптоми на чернодробна недостатъчност

Чести признаци на чернодробна недостатъчност при мъже и жени:

  • Жълтеница, която е, когато черният дроб не е в състояние да метаболизира билирубина. Появата му се счита за неблагоприятен признак, тъй като показва значителни увреждания на тъканта му. Колкото по-високо е нивото на билирубин, толкова по-тежък е дефицитът при пациента.
  • Земяносив цвят на кожата с жълтеникавост.
  • Лошо зрение на тъмно, което е показател за нарушен метаболизъм на витамини.
  • Гадене, повръщане, лош апетит, слабост и умора.
  • Чернодробни длани (палмарен еритем) - симетрично зачервяване на дланите, особено в областта на първия пръст. При натискане зачервяването изчезва и се появява бързо след спиране на експозицията.
  • Малинов гладък език поради папиларна атрофия.
  • Съдови звездички - ангиоми, от които малки клонове на съдовете се отклоняват под формата на лъчи. Те се появяват по кожата на шията, лицето, рамото, ръцете и торса. Съдови паяци (наречени телеангиектазии) се откриват по лигавиците на устата.
  • Постоянно повишаване на температурата с декомпенсирана цироза се отбелязва при една трета от пациентите. Това се дължи на навлизането на бактерии от червата през портосистемните обезпечения в кръвния поток. В терминалния стадий на чернодробна недостатъчност може да се развие септицемия..
  • Развитието на асцит се отбелязва с прогресивно увреждане на фиброзни органи и развитие на портална хипертония. Асцитът също е свързан с намалени нива на албумин.
  • Стомашно-чревно кървене, кървене от носа, гърлото или мястото на инжектиране.
  • Аритмии (фибрилация, камерни екстрасистоли), миокардит, перикардит, брадикардия, белодробен оток показват декомпенсирана чернодробна недостатъчност.
  • Чернодробна миризма.
  • Нарушенията на движението и психичните разстройства са признаци за развитие на енцефалопатия.
  • Бъбречна недостатъчност.

Има и полови характеристики:

  • При мъжете се разкрива увеличаване на млечните жлези (гинекомастия, едностранна или двустранна), импотентност, атрофия на тестисите. Съществува и женски тип растеж на косата, изчезването на космите по гърдите, корема и брадичката. Това се дължи на факта, че черният дроб губи способността си да инактивира естрогените и те се натрупват в излишък при мъжете.
  • Симптомите при жените се характеризират с намаляване на растежа на срамната коса, намалява желанието, атрофират матката и млечните жлези и се забелязват и менструални нарушения.

В началния стадий на чернодробна недостатъчност състоянието на пациента остава задоволително, има неизразена диспепсия (гадене, повръщане). Индикаторите за чернодробната функция са леко променени. На ясно изразен етап се появяват значителна слабост, жълтеница, треска, диспептичен синдром, хиповитаминоза, оток, хеморагични прояви.

Характеризира се с дълбоки метаболитни нарушения, дистрофични явления в различни органи, изразено изтощение. Признаци на наближаваща чернодробна кома. В терминалния стадий се забелязват изразена слабост, жълтеница, мирис на чернодробно дишане, сърбеж, оток, асцит. Възможно е развитие на септична треска. След това се развива хипотермия и кръвното налягане намалява. Рефлексите са намалени, лицето е маскирано, клонични крампи и потрепване на мускулите. Ритъмът на дишане се променя, реакцията на зениците изчезва и се развиват прекома и кома.

Прекомата се проявява чрез объркване на съзнанието, делириум, тремор на ръцете и клепачите, нарушения на говора, повишени рефлекси, нарушение на почерка. На електроенцефалограмата α-ритъмът се забавя и се появяват σ-вълни. При чернодробна кома съзнанието отсъства, лицето става маскоподобно, появява се чернодробна миризма, реакцията на дразнителите изчезва, появяват се клонични гърчове, нарушава се функцията на сфинктерите, дишането спира..

Анализи и диагностика

Диагнозата на чернодробна недостатъчност се основава на биохимични клинични и електроенцефалографски данни:

  • Повишени нива на билирубин (директни и индиректни).
  • Повишаване на нивата на AST, ALT и алкална фосфатаза.
  • Повишава се нивото на остатъчен азот, амоняк и други токсични продукти.
  • Съдържанието на албумин в кръвта намалява.
  • Повишен тимолов тест.
  • Намалява нивата на фибриноген, натрий, калий и холестерол.
  • Намален брой тромбоцити.
  • Намалени нива на съсирващи фактори.
  • Хипогликемия поради повишени нива на инсулин.
  • Серологични тестове за вирусен хепатит.
  • Автоимунни маркери.

Понякога се използва инструментален метод за изследване - хепатография, която се извършва с лекарство от бенгалска роза. От това как се променя скоростта и степента на абсорбция от черния дроб на Роза Бенгалия се прави заключение за степента на чернодробна недостатъчност.

Лечение на чернодробна недостатъчност

Лечението на това състояние включва:

  • Лечение на основното заболяване.
  • Инфузионна терапия за премахване на обемни и водно-електролитни нарушения.
  • Намалени нива на амоняк в кръвта.
  • Лечение на коагулопатия (използвайте кръвоспиращо лекарство аналог на витамин K-Menadion 300 mg на ден).
  • Борба с мозъчния оток (диуретици през устата и осмотичен диуретик Манитол интравенозно).
  • Ограничение на приема на протеини (протеинът е ограничен до 30-40 g, мазнините до 60 g на ден и въглехидратите до 200 g).
  • При остра чернодробна недостатъчност се извършва прочистване на червата, за да се намали усвояването на продуктите от разпад. Интравенозните течности се инжектират до 3000 ml на ден. Това може да бъде глюкозен разтвор, Neohemodes, 30% манитол, Refortan, Gelofuzin, Stabizol. За да се елиминират нарушенията на хемостазата, се прелива плазма, а в случай на анемия - еритроцитна маса.

При вирусен хепатит В се предписват нуклеозидни аналози: ламивудин, ентекавир, тенофовир, телбивудин, които дават добри резултати. Нуклеозидни аналози се предписват за кратко време. В случай на хепревирусен хепатит се провежда лечение с ацикловир (10-30 mg на kg телесно тегло на ден). В случай на чернодробна недостатъчност, причинена от вирусен хепатит А, Е и С, не се препоръчва да се предписват антивирусни лекарства. В случай на увреждане на лекарството с парацетамол се предписва активен въглен (1 g / kg телесно тегло през първия час). Предписва се възможно най-рано, ако са минали по-малко от 4 часа от приема на парацетамол. Впоследствие те преминават към въвеждането на N-ацетилцистеин.

В случай на отравяне с гъби, лечението започва с промивка на стомаха, въвеждането на активен въглен през сонда. Той свързва амотоксин (гъбична отрова), което дава по-добра преживяемост на пациентите. След това се извършва инфузионна терапия за попълване на водно-електролитния състав на кръвта.

Допълнителните методи за лечение включват назначаването на хепатопротектори на основата на силимарин - биологично активни вещества от бял трън. Действието на силимарин (препарати Karsil, Darsil, Geparsil, Legalon, Silarsil) се основава на способността му да устои на улавянето на α-аманитин (най-отровният токсин) от чернодробните клетки. Лекарството обаче е ефективно, ако се приема през първите 48 часа след отравяне с гъби. Силимарин се предписва на 30-40 mg на kg телесно тегло на ден, курсът на приложението му е 3-5 дни. Силимаринът често се допълва с N-ацетил цестеин..

Лечението на чернодробна недостатъчност при автоимунен хепатит включва назначаването на глюкокортикостероиди (Преднизолон 40-60 mg на ден). Ако пациентът има индикации и възможности за ранна чернодробна трансплантация, тогава тя се извършва дори докато приема глюкокортикостероиди.

При хронична чернодробна недостатъчност е важно:

  • Съответствие с диета с ограничен протеин 20-40 g на ден.
  • Прилагане на глюкозен разтвор.
  • Въвеждане на антибиотици (неомицин, ванкомицин) в червата, което ще потисне образуването на амоняк от бактериите в червата.
  • Детоксикационна терапия (до 2,5-3 литра различни разтвори).
  • Лекарства за намаляване на амоняка в кръвта.

Хиперамонемия се наблюдава при пациенти с хронични чернодробни заболявания на етапа преди появата на цироза. Като се има предвид ролята на амоняка в развитието на чернодробна енцефалопатия, лекарствената тактика трябва да бъде насочена към всички връзки в образуването и усвояването на амоняка в червата и неговата неутрализация в черния дроб и кръвта. Има три групи лекарства, които са:

  • намаляване на потока на амоняк от червата (дизахариди, не абсорбиращи се антибиотици, които потискат микрофлората, прочистване на червата);
  • свързване на амоняк в кръвта (натриев фенилацетат и натриев бензоат);
  • неутрализира амоняка в мускулите и черния дроб (препарат Hepa-Merz с активното вещество L-орнитин-L-аспартат).

За потискане на флората, която произвежда амоняк, се предписват антибиотици (Ванкомицин, Ципрофлоксацин). Приемът на антибиотици се комбинира с високи клизми, които максимално прочистват дебелото черво. Санирането на червата се извършва за отстраняване на азотсъдържащи вещества и е особено важно, когато се появи стомашно-чревно кървене. Също така, за да се намали съдържанието на амоняк в червата, се използва лактулоза (лекарства Duphalac, Normolact, Goodlak, Portalak), които се предписват перорално до 30-120 ml на ден или се инжектират в ректума).

Лактулозата е синтетичен дизахарид, който инхибира активността на амониогенните бактерии и допринася за намаляване на амоняка в червата. Лекарство, което подобрява метаболизма на амоняка - L-орнитин-L-аспартат. В зависимост от състоянието на пациентите тези лекарства могат да се предписват интравенозно (Ornilatex, Larnamine, Ornicetil) или вътре (Ornithin-Canon, Hepa-Merz). Последният се предписва 3 g през устата 3 пъти на ден в продължение на един месец и 10 дни в месеца за още три месеца. Това споразумение е ефективно за намаляване на нивата на амоняк. С прогресирането на енцефалопатията пациентите трябва да заемат позиция с повдигнат край на главата, те се подлагат на интубация на трахеята. Интравенозният манитол се предписва за намаляване на вътречерепното налягане.